Cancer du Sein

Le cancer du sein constitue à l'échelle planétaire le premier cancer incident chez la femme et la première cause de mortalité par cancer féminin. En France métropolitaine, les données de santé publique dénombrent plus de 61 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année et environ 12 100 décès annuels. Le risque cumulé au cours de la vie est considérable : on estime aujourd'hui qu'une femme sur huit (12,5 %) développera un cancer du sein avant l'âge de 75 ans. L'âge médian au diagnostic se situe à 63 ans, mais près de 20 % des cas surviennent chez des femmes jeunes de moins de 50 ans.

A. Rappels Anatomiques & Voies de Dissémination Lymphatique

La glande mammaire repose sur le fascia du muscle grand pectoral, dont elle est séparée par un espace celluleux glissant rétro-mammaire. Elle est constituée de 15 à 20 lobes glandulaires indépendants rayonnant autour du mamelon, chacun drainé par un canal galactophore principal débouchant à l'ostium mamelonnaire. L'unité fonctionnelle et histologique princeps est l'Unité Ductulo-Lobulaire Terminale (UDLT), composée d'un canalicule terminal et d'un amas d'alvéoles glandulaires sécrétrices (acini) tapissées par une double assise cellulaire : une couche interne de cellules épithéliales sécrétrices et une couche externe de cellules myo-épithéliales contractiles reposant sur une membrane basale continue. Plus de 99 % des cancers du sein prennent naissance au sein de cette UDLT.

La glande est suspendue au derme cutané sus-jacent par des travées fibreuses conjonctives denses : les ligaments suspenseurs de Cooper. L'envahissement tumoral malin précoce de ces ligaments entraîne une traction rétractile cutanée caractéristique (méplat ou fossette cutanée).

Le drainage lymphatique mammaire : Représente la voie royale de dissémination métastatique régionale :

• Le carrefour ganglionnaire axillaire homolatéral (Voie principale : 97 % du drainage lymphatique) : Divisé anatomiquement et chirurgicalement par le muscle petit pectoral en trois niveaux de Berg :
  - Niveau I de Berg (inférieur / externe) : Ganglions situés en dehors et en dessous du bord externe du petit pectoral (groupe mammaire externe, groupe sous-scapulaire et groupe de la veine axillaire). C'est le premier relais de drainage, où siège le ganglion sentinelle.
  - Niveau II de Berg (moyen / rétro-pectoral) : Ganglions situés directement en arrière du corps du muscle petit pectoral (groupe central et ganglions interpectoraux de Rotter).
  - Niveau III de Berg (supérieur / sous-claviculaire) : Ganglions situés en dedans du bord interne du petit pectoral, au sommet du creux axillaire sous la clavicule.
• La chaîne ganglionnaire mammaire interne (Voie accessoire : 3 % du drainage) : Chemine en arrière des cartilages costaux le long des vaisseaux thoraciques internes, drainant principalement les quadrants internes et rétro-aréolaires profonds.

B. Le Programme National de Dépistage Organisé en France

Généralisé sur l'ensemble du territoire national depuis 2004, le dépistage organisé s'adresse à toutes les femmes âgées de 50 à 74 ans révolus ne présentant aucun symptôme mammaire ni antécédent familial ou personnel particulier (population dite à risque moyen) :

• Périodicité : Réalisé TOUS LES 2 ANS. Pris en charge à 100 % par l'Assurance Maladie sans avance de frais.
• Protocole technique standardisé d'excellence :
  - Examen clinique complet des seins et des aires ganglionnaires par le radiologue.
  - Mammographie numérique plein champ : 2 incidences obligatoires par sein (une face crânio-caudale et une oblique médio-latérale externe à 45° déroulant le prolongement axillaire et le grand pectoral).
  - Complétée systématiquement d'une échographie mammaire immédiate si les seins sont denses (densité type C ou D selon BI-RADS) ou en cas d'anomalie radiologique visible.
• LE PILIER DE QUALITÉ : LA DOUBLE LECTURE SYSTÉMATIQUE INDÉPENDANTE : Toutes les mammographies jugées normales (ACR 1) ou bénignes (ACR 2) par le premier radiologue lecteur font l'objet d'une seconde lecture indépendante et aveugle par un radiologue expert agréé dans une structure de gestion départementale. Cette seconde lecture permet de rattraper et dépister environ 8 % à 10 % de cancers du sein supplémentaires débutants qui auraient été méconnus lors de la première lecture !

La cancérogenèse mammaire résulte de l'interaction complexe entre des facteurs endocriniens hormonaux, des facteurs environnementaux liés au mode de vie et une susceptibilité génétique familiale majeure.

A. Facteurs Hormonaux Endogènes & Exogènes (L'Hyper-Œstrogénie Relative)

Le tissu épithélial mammaire est une cible biologique hautement sensible aux œstrogènes, qui stimulent activement la prolifération mitotique des cellules canalaires et lobulaires. Tout allongement de la durée totale d'exposition de la vie génitale aux œstrogènes circulants non contrebalancés par la progestérone majore le risque néoplasique :

• Facteurs reproductifs endogènes : Puberté précoce avec ménarche avant 12 ans, ménopause tardive survenant après 55 ans, nulliparité ou première grossesse menée à terme tardivement après l'âge de 30-35 ans, et absence totale d'allaitement maternel. À l'inverse, la multiparité précoce et l'allaitement maternel prolongé cumulé (> 12-18 mois) exercent un effet protecteur documenté en favorisant la différenciation terminale définitive des lobules glandulaires.
• Facteurs hormonaux exogènes :
  - Traitement Hormonal de la Ménopause (THM estroprogestatif combiné) : La prescription prolongée au-delà de 5 ans augmente significativement le risque relatif de cancer du sein (RR de 1,3 à 1,5), le risque disparaissant progressivement 5 ans après l'arrêt définitif.
  - Contraception orale œstroprogestative : Augmentation minime et transitoire du risque relatif (RR = 1,2) s'effaçant totalement 10 ans après l'arrêt.

B. Facteurs Environnementaux & Lésions Mammaires Bénignes à Risque

• Consommation d'alcool : Facteur de risque avéré de Groupe 1 CIRC, avec une relation dose-effet linéaire sans seuil protecteur minimal. L'alcool augmente les taux d'œstrogènes circulants et ses métabolites (acétaldéhyde) altèrent la réparation de l'ADN. Chaque verre de boisson alcoolisée standard consommé quotidiennement élève le risque relatif de cancer du sein de 7 % à 10 %.
• Surpoids et obésité post-ménopausique (IMC ≥ 30 kg/m2) : Après la ménopause, l'arrêt de la fonction ovarienne fait du tissu adipeux la principale source d'œstrogènes de l'organisme grâce à l'aromatisation périphérique des androgènes surrénaliens (androstènedione) en estrone par le cytochrome P450 aromatase (CYP19A1). L'obésité majore l'imprégnation œstrogénique et l'hyperinsulinisme pro-mitogène, multipliant le risque de cancer du sein par 1,5 à 2.
• Antécédents d'irradiation thoracique à haute dose : Radiothérapie médiastinale pour lymphome de Hodgkin reçue durant l'enfance ou l'adolescence (sur-risque majeur justifiant un dépistage par IRM mammaire dès 8 ans après l'irradiation).
• Lésions histologiques mammaires précancéreuses à risque élevé :
  - Hyperplasie canalaire atypique (HCA) et Hyperplasie lobulaire atypique (HLA) : multiplient par 4 à 5 le risque de cancer invasif ultérieur sur les deux seins.
  - Carcinome Lobulaire In Situ (CLIS) : multiplie par 8 à 10 le risque de cancer invasif bilatéral.

C. Prédisposition Génétique Majeure : Les Gènes BRCA1 et BRCA2

Environ 5 % à 10 % de l'ensemble des cancers du sein surviennent dans le cadre d'une prédisposition génétique héréditaire majeure liée à une mutation germinale constitutionnelle délétère transmise selon le mode autosomique dominant avec pénétrance incomplète variable :

• Le Gène BRCA1 (Chromosome 17q21) : Code une protéine nucléaire suppresseur de tumeur jouant un rôle clé dans la réparation des cassures double brin de l'ADN par recombinaison homologue.
  - Risque cumulé de cancer du sein : 70 % à 80 % à 80 ans (survenant souvent très précocement avant 40 ans, avec un risque élevé de bilatéralité de 40 %).
  - Risque de cancer de l'ovaire (adénocarcinome séreux de haut grade) : 40 % à 45 %.
  - Phénotype tumoral caractéristique : Les cancers du sein sous mutation BRCA1 sont dans 75 % des cas des cancers Triple Négatifs (RO-, RP-, HER2-) de haut grade SBR III à forte agressivité proliférative.
• Le Gène BRCA2 (Chromosome 13q12) :
  - Risque cumulé de cancer du sein féminin : 60 % à 70 % (tumeurs souvent de phénotype Luminal RH+).
  - Risque de cancer de l'ovaire : 15 % à 20 %.
  - Risques chez l'homme porteur : Responsable de plus de 10 % des cancers du sein chez l'homme et majore significativement le risque de cancer de la prostate agressif précoce et d'adénocarcinome du pancréas.
• Autres gènes de prédisposition identifiés : PALB2 (partenaire de BRCA2, risque mammaire équivalent à BRCA2), TP53 (Syndrome de Li-Fraumeni : sarcomes, tumeurs cérébrales, surrénalomes, cancers du sein très précoces avant 30 ans), PTEN (Maladie de Cowden : hamartomes multiples, cancers thyroïdiens et mammaires), CDH1, CHEK2, ATM.

D. Consultation d'Oncogénétique & Mesures Prophylactiques Spécifiques

L'indication d'adresser une patiente en consultation d'oncogénétique est guidée en France par le Score d'Eisinger (retenant l'âge au diagnostic ≤ 40 ans, la présence d'un cancer du sein bilatéral, l'association à un cancer de l'ovaire dans la famille, un cas de cancer du sein masculin ou un cancer triple négatif avant 60 ans) :

• Surveillance mammaire intensive dédiée chez la femme mutée BRCA : Dès l'âge de 28-30 ans (ou 5 ans avant le cas le plus précoce dans la famille) : réalisation annuelle conjointe alternée d'une IRM mammaire avec injection de gadolinium, d'une mammographie numérique et d'une échographie mammaire.
• Mastectomie prophylactique bilatérale de réduction de risque : Proposée et discutée chez les femmes porteuses de mutation BRCA1 ou BRCA2 après délai de réflexion et évaluation psychologique. Elle consiste en une mastectomie bilatérale avec conservation de l'étui cutané et de la plaque aréolo-mamelonnaire suivie d'une reconstruction prothétique immédiate. Elle réduit le risque de cancer du sein de plus de 95 %.
• Salpingo-Ovariectomie Bilatérale Prophylactique (Chirurgie ovarienne obligatoire) : Recommandée de façon impérative dès l'âge de 40 ans pour les femmes porteuses de mutation BRCA1 (dès 45 ans pour BRCA2), après accomplissement des projets parentaux. En effet, il n'existe aucun dépistage fiable précoce du cancer de l'ovaire (les échographies pelviennes et le dosage du CA-125 sont inefficaces pour dépister les formes débutantes). Cette ovariectomie bilayérale réduit le risque de cancer ovarien de 85 % à 90 %, et réduit simultanément de 50 % le risque de cancer du sein chez la femme non ménopausée en supprimant la source principale d'œstrogènes !

Bien que le dépistage mammographique précoce détecte aujourd'hui plus de 60 % de tumeurs infracliniques de petite taille non palpables, l'examen clinique méthodique des seins demeure une compétence fondamentale de tout praticien.

A. Signes d'Appel Cliniques Révélateurs

• Découverte d'une tuméfaction ou d'un nodule mammaire : Révélé par l'autopalpation de la patiente sous la douche ou lors d'un examen médical systématique.
• Modifications morphologiques cutanées récentes : Apparition d'un méplat, d'une voussure asymétrique, d'une fossette cutanée fixe, ou d'un aspect en "peau d'orange" (pores dilatés par infiltration œdémateuse lymphatique sous-cutanée).
• Anomalies de la plaque aréolo-mamelonnaire :
  - Rétraction, déviation axiale ou ombilication récente du mamelon : Signe d'alerte majeur traduisant la traction fibreuse exercée par un carcinome galactophorique sous-jacent.
  - Écoulement mamelonnaire unilatéral, uniporeux, spontané, séreux ou sanglant : Très suspect de papillome intracanalaire ou de carcinome canalaire in situ / invasif.
  - La Maladie de Paget du mamelon : Lésion cutanée unilatérale croûteuse, eczématiforme, prurigineuse ou suintante de l'aréole et du mamelon, ne guérissant pas sous dermocorticoïdes. Elle est due à la migration épidermotrope intra-épithéliale de cellules carcinomateuses (cellules de Paget au volumineux cytoplasme clair) depuis un adénocarcinome galactophorique canalaire sous-jacent présent dans plus de 95 % des cas !
• Le Cancer Inflammatoire du Sein (Mastite Carcinomateuse) : Début brutal chez une femme souvent jeune, caractérisé par un sein chaud, tuméfié, douloureux, érythémateux et œdématié en "peau d'orange" sur plus d'un tiers de sa surface, sans nodule palpable individualisé. L'embolisation néoplasique massive de l'ensemble des lymphatiques dermiques superficiels crée ce tableau pseudo-infectieux trompeur qui ne guérit pas sous antibiotiques.

B. Technique Rigoureuse de l'Examen Physique Mammaire

1. Temps d'Inspection Statique & Dynamique : Patiente dévêtue jusqu'à la ceinture, examinée d'abord bras le long du corps, puis les bras levés au zénith au-dessus de la tête (met en tension les ligaments suspenseurs et démasque un méplat ou une rétraction cachée), puis les mains appuyées fermement sur les crêtes iliaques (contraction volontaire des muscles grands pectoraux).
2. Temps de Palpation Méthodique :
   - Réalisée en décubitus dorsal, les mains de la patiente croisées derrière la nuque afin d'étaler au maximum la glande mammaire sur le grill costal.
   - Palpation réalisée avec la pulpe des trois doigts médians à plat, par petits mouvements circulaires appuyés concentriques ou radiaires, explorant systématiquement les 4 quadrants du sein (Quadrant Supéro-Externe QSE qui concentre 50 % des cancers, Quadrant Supéro-Interne QSI, Quadrant Inféro-Externe QIE, Quadrant Inféro-Interne QII), la région rétro-aréolaire et le prolongement axillaire supéro-externe.
   - Les caractères palpatoires classiques de la masse maligne : Nodule de consistance dure, pierreuse, indolore, à contours irréguliers flous mal délimités, à mobilité réduite ou fixé au tissu glandulaire adjacent.
   - Manœuvre de Tillaux : On cherche à mobiliser le nodule dans le sens transversal puis vertical, bras relâché puis lors de la contraction isométrique contrariée du muscle grand pectoral. La fixation de la masse lors de la contraction musculaire signe l'adhérence au plan profond pré-pectoral.
3. Palpation des Aires Ganglionnaires Lymphatiques :
   - Creux axillaires bilatéraux : Examinés patiente assise, l'examinateur soutenant le bras de la patiente fléchi pour relâcher complètement les muscles de la paroi axillaire. Palpation du sommet du creux, de la paroi externe contre l'humérus, de la paroi antérieure sous le grand pectoral et postérieure sous le grand dorsal. Recherche d'adénopathies dures, indolores, isolées ou confluentes en magma fixé.
   - Aires sus-claviculaires et sous-claviculaires : Palpées bilatéralement dans le creux sus-claviculaire. Une adénopathie sus-claviculaire homolatérale signe un envahissement ganglionnaire avancé de stade N3c.

Le diagnostic radiologique sénologique repose sur le couple indissociable Mammographie bilatérale numérique + Échographie mammaire, complété selon les indications par l'IRM mammaire dynamique.

A. Sémiologie Mammographique des Lésions Mammaires

La mammographie analyse la structure architecturale de la glande et recherche deux grands types d'anomalies élémentaires de malignité :

• 1. Les Masses et Opacités Tissulaires Suspectes :
  - Opacité à contours spiculés ou stellaires : centre dense entouré de prolongements radiaux spiculés rétractant les tissus voisins (signe le plus spécifique de carcinome infiltrant).
  - Opacité à contours flous, indistincts ou microlobulés.
  - Désorganisation ou rupture architecturale focale sans centre dense individualisé.
  - Asymétrie focale de densité évolutive par rapport aux clichés antérieurs.
• 2. Les Microcalcifications Mammaires : Le Dépistage de l'In Situ :
  - Définies comme des dépôts calciques de taille strictement inférieure à 0,5 mm.
  - Microcalcifications bénignes (ACR 2) : Grosses calcifications rondes, grossières en pop-corn (adénofibrome sénile), annulaires en coquille d'œuf (cytostéatonécrose), ou punctiformes régulières largement dispersées dans tout le sein.
  - Microcalcifications suspectes de malignité (ACR 4 ou ACR 5) : Nombreuses (≥ 5 dans un volume d'un centimètre cube), de formes et de tailles hautement variables et pléomorphes (irrégulières, anguleuses, vermiculaires, ramifiées en Y ou en bâtonnets reproduisant le moule des canalicules galactophores), regroupées en amas serrés ou disposées selon une distribution linéaire ou segmentaire canalaire. Elles traduisent la calcification de la nécrose au centre des canaux dilatés d'un Carcinome Canalaire In Situ (CCIS de type comedocarcinome) ou d'un carcinome infiltrant associé.

B. Sémiologie Échographique des Nodules Mammaires

L'échographie mammaire de haute résolution à sonde haute fréquence (12 à 18 MHz) étudie la forme, l'orientation, les contours et l'échostructure acoustique des masses :

• Critères de bénignité (ex : Fibroadénome simple, kyste) : Forme ovale bien circonscrite, grand axe parallèle à la peau ("plus large que haut"), contours nets et réguliers cerclés d'une fine capsule hyperéchogène, anéchogène pur avec renforcement acoustique postérieur (kyste liquidien) ou hypoéchogène homogène.
• Critères échographiques majeurs de malignité :
  - Forme irrégulière, asymétrique.
  - Grand axe vertical perpendiculaire à la peau ("plus haut que large", traduisant la croissance tumorale agressive franchissant les plans anatomiques du tissu mammaire).
  - Contours spiculés, anguleux ou microlobulés avec halo hyperéchogène périphérique épais.
  - Hypoéchogénicité marquée et hétérogène.
  - Atténuation acoustique postérieure avec ombre acoustique nette (arrêt de la transmission des ultrasons par la stroma-réaction fibreuse dense).
  - Hypervascularisation anarchique centrale au Doppler couleur.

C. La Classification Universelle BI-RADS / ACR (De ACR 0 à ACR 6)

Établie par l'American College of Radiology (ACR), cette classification standardise le compte-rendu radiologique, quantifie avec précision la probabilité statistique de malignité et dicte la conduite à tenir médico-chirurgicale de façon impérative :

Toute décision thérapeutique (chirurgicale ou médicale) repose obligatoirement sur la confirmation histopathologique de certitude obtenue par prélèvement tissulaire avant toute intervention.

A. Modalités de Prélèvement Biopsique

• La Microbiopsie Mammaire Percutanée à l'aiguille coupante (Tru-Cut 14G) : Examen de référence absolu pour toute masse palpable ou visible à l'échographie. Réalisée sous anesthésie locale et guidage échographique en temps réel, elle prélève 3 à 5 carottes tissulaires cylindriques d'environ 15 mm de long. Elle permet d'analyser l'architecture tissulaire globale et d'affirmer avec certitude le franchissement ou non de la membrane basale.
• La Macrobiopsie Stéréotaxique sous vide (Aiguilles 9G à 11G type Mammotome) : Indiquée de première intention pour les foyers de microcalcifications isolées sans masse visible sous guidage radiologique stéréotaxique aux rayons X. Permet de prélever de volumineux cylindres tissulaires et de poser un clip métallique repère (clip en titane) au centre du foyer biopsié.
• PROSCRIPTION FORMELLE DE LA CYTOPONCTION À L'AIGUILLE FINE : La cytoponction ne recueille que des cellules isolées sans fragments d'architecture tissulaire. Elle est strictement incapable de différencier un Carcinome Canalaire In Situ d'un Carcinome Infiltrant Invasif ! De plus, elle ne permet pas d'évaluer de façon fiable les récepteurs hormonaux ni le statut HER2. Elle est formellement proscrite pour le diagnostic initial du cancer primitif mammaire.

B. Le Grade Histopronostique d'Elston et Ellis (Modification du SBR)

L'anatomopathologiste évalue le degré d'agressivité cellulaire de la tumeur infiltrante selon le score histopronostique d'Elston et Ellis (dérivé du score de Scarff-Bloom-Richardson - SBR), sommant trois composantes cotées de 1 à 3 points chacune :

• 1. Différenciation glandulaire : Présence de formations tubulaires dans > 75 % de la tumeur (1 pt), entre 10 et 75 % (2 pts), ou < 10 % avec massifs pleins désorganisés (3 pts).
• 2. Pléomorphisme nucléaire : Noyaux de petite taille réguliers peu variables (1 pt), taille modérée avec nucléoles visibles (2 pts), ou volumineux noyaux monstrueux hautement polymorphes (3 pts).
• 3. Index mitotique : Nombre de figures mitotiques comptées dans 10 champs consécutifs à fort grossissement (coté 1, 2 ou 3 selon la surface de champ du microscope).
• Interprétation globale du Grade Histopronostique :
  - Grade I (Score 3, 4 ou 5) : Tumeur bien différenciée, d'évolution lente et d'excellent pronostic.
  - Grade II (Score 6 ou 7) : Tumeur moyennement différenciée, de pronostic intermédiaire.
  - Grade III (Score 8 ou 9) : Tumeur peu ou pas différenciée, hautement mitotique et très proliférante, à fort risque de récidive métastatique.

C. La Révolution de la Classification Moléculaire (Consensus de St-Gallen)

Le cancer du sein n'est plus considéré comme une maladie unique, mais comme un ensemble hétérogène de quatre sous-types moléculaires régissant des histoires naturelles, des pronostics et des sensibilités thérapeutiques radicalement distinctes, caractérisés par l'expression immunohistochimique (IHC) des Récepteurs des Œstrogènes (RO), des Récepteurs de la Progestérone (RP), du récepteur membranaire HER2 et de l'index de prolifération Ki-67 :

• 1. Sous-Type Luminal A (60 % à 70 % des cas) :
  - Profil IHC : Récepteurs hormonaux très fortement positifs (RO ≥ 10 %, RP ≥ 20 %), HER2 strictement négatif, index de prolifération Ki-67 bas (< 14 % à 20 %), grade SBR I ou II.
  - Biologie & Pronostic : Tumeurs hautement hormono-dépendantes à croissance lente, d'excellent pronostic global.
  - Traitement : Traitées par HORMONOTHÉRAPIE SEULE pendant 5 à 10 ans. La chimiothérapie cytotoxique est inutile et n'apporte aucun bénéfice de survie dans ce sous-type !
• 2. Sous-Type Luminal B (15 % à 20 % des cas) :
  - Profil IHC : Récepteurs hormonaux positifs (RO+), mais avec des marqueurs d'agressivité mitotique : soit HER2 négatif mais avec un Ki-67 élevé (≥ 20 %) et/ou des RP faibles (< 20 %) ; soit HER2 positif (Luminal B HER2+). Grade SBR II ou III.
  - Traitement : Nécessite l'association d'une Chimiothérapie adjuvante suivie d'une Hormonothérapie (+ Trastuzumab si HER2+).
• 3. Sous-Type HER2 Surexprimé / Enrichi (10 % à 15 % des cas) :
  - Profil IHC : Récepteurs hormonaux strictement négatifs (RO-, RP-), et HER2 fortement positif (score 3+ en IHC ou score 2+ avec amplification du gène en hybridation in situ FISH). Grade SBR III, Ki-67 élevé.
  - Biologie & Pronostic : Tumeurs très agressives, historiquement grevées d'un taux effroyable de récidives viscérales rapides. Leur pronostic a été révolutionné et transformé par l'avènement des anticorps monoclonaux ciblant HER2.
  - Traitement : Chimiothérapie combinée obligatoirement associée à la thérapie ciblée par Trastuzumab (Herceptin) pendant 1 an (+ Pertuzumab).
• 4. Sous-Type Triple Négatif / Basal-Like (10 % à 15 % des cas) :
  - Profil IHC : Récepteurs des Œstrogènes NÉGATIFS (RO < 1 %), Récepteurs de la Progestérone NÉGATIFS (RP < 1 %) ET statut HER2 STRICTEMENT NÉGATIF. Grade SBR III, nécrose centrale étendue, très fort index mitotique (Ki-67 > 50-80 %).
  - Épidémiologie : Touche préférentiellement la femme jeune de moins de 40 ans et les patientes porteuses de mutations constitutionnelles germinales du gène BRCA1 (dans plus de 75 % des cas).
  - Biologie & Pronostic : Sous-type le plus agressif, caractérisé par un risque élevé de récidive métastatique précoce dans les 3 à 5 premières années suivant le diagnostic, avec un tropisme viscéral (poumon, foie) et cérébral redoutable.
  - Traitement : Totalement insensible à l'hormonothérapie et aux thérapies anti-HER2. Le traitement repose sur la Chimiothérapie cytotoxique intensive (Anthracyclines + Taxanes + Sels de platine) associée à l'Immunothérapie anti-PD-1 (Pembrolizumab).

La classification TNM (8ème édition UICC / AJCC) stratifie l'extension tumorale anatomique et guide le bilan d'imagerie à distance.

A. La Classification TNM Clinique & Pathologique

• Tumeur Primitive (T) :
  - Tis : Carcinome in situ (canalaire CCIS ou maladie de Paget isolée sans tumeur palpable).
  - T1 : Tumeur dont la plus grande dimension est ≤ 20 mm (2 cm) : T1mic ≤ 1 mm (micro-invasion) ; T1a de 1 à 5 mm ; T1b de 5 à 10 mm ; T1c de 10 à 20 mm.
  - T2 : Tumeur mesurant strictement entre 20 et 50 mm (2 à 5 cm).
  - T3 : Tumeur volumineuse mesurant plus de 50 mm (> 5 cm).
  - T4 : Tumeur de toute taille avec extension directe à la paroi thoracique (T4a : muscles intercostaux, côtes, grand dentelé ; mais l'infiltration du seul muscle grand pectoral n'est pas classée T4 !) ; ou avec ulcération cutanée, nodules de perméation cutanée satellites ou œdème cutané en peau d'orange (T4b) ; ou combinant T4a et T4b (T4c).
  - T4d = LE CANCER INFLAMMATOIRE DU SEIN (MASTITE CARCINOMATEUSE) : Entité clinico-biologique gravissime définie par un érythème cutané chaud, un œdème et un aspect en peau d'orange diffus occupant au moins un tiers (≥ 1/3) de la surface cutanée du sein. Il s'agit d'une urgence oncologique absolue : LA CHIRURGIE PREMIÈRE EST FORMELLEMENT PROSCRITE ET CONTRE-INDIQUÉE ! Le traitement débute obligatoirement par une Chimiothérapie Néoadjuvante première intensive.
• Adénopathies Régionales (N) :
  - N0 : Absence d'adénopathie régionale métastatique.
  - N1 : Ganglions axillaires homolatéraux des niveaux I et II de Berg mobiles.
  - N2 : Ganglions axillaires fixés entre eux en magma confluant ou fixés aux structures adjacentes (N2a), ou atteinte isolée de la chaîne mammaire interne (N2b).
  - N3 : Présence d'adénopathies sous-claviculaires de l'apex axillaire niveau III de Berg (N3a), adénopathies mammaires internes associées aux axillaires (N3b), ou adénopathies sus-claviculaires homolatérales (N3c).
• Métastases à Distance (M) :
  - M0 : Absence de métastase décelable.
  - M1 : Présence de métastases à distance. Les sites métastatiques de prédilection sont : l'os dans 60 % à 70 % des cas (métastases ostéolytiques ou ostéocondensantes rachidiennes, fémorales, costales à risque de fracture pathologique et de compression médullaire), le poumon et la plèvre (pleurésie métastatique), le foie (hépatomégalie nodulaire métastatique) et le cerveau.

B. Indications & Contenu du Bilan d'Extension à Distance

Le bilan d'extension à distance n'est pas systématique pour tous les cancers du sein :

• Inutile et non recommandé : Dans les petits cancers localisés de bon pronostic de stade T1N0 asymptomatiques (bénéfice nul, risque de faux positifs et d'examens irradiants inutiles).
• FORMELLEMENT OBLIGATOIRE EN PRÉSENCE D'AU MOINS UN DES CRITÈRES SUIVANTS :
  1. Taille tumorale clinique T ≥ 2 cm (Stades ≥ T2).
  2. Atteinte ganglionnaire clinique ou histologique avérée (N+).
  3. Cancer localement avancé ou inflammatoire (T3, T4, T4d).
  4. Sous-type moléculaire agressif à haut risque de dissémination précoce : Cancer Triple Négatif ou HER2+ (dès que T ≥ 1c).
  5. Présence de signes d'appel cliniques (douleurs osseuses d'horaire inflammatoire, élévation inexpliquée des phosphatases alcalines, dyspnée, toux, ictère, céphalées avec signes neurologiques focaux).
• Modalités du Bilan d'Extension de Référence :
  - Option 1 (Le standard conventionnel) : Scanner Thoraco-Abdomino-Pelvien (TAP) injecté + Scintigraphie osseuse au Technétium-99m couplée à des radiographies ciblées des zones hyperfixantes suspectes.
  - Option 2 (Le standard moderne haute résolution) : TEP-TDM au 18F-FDG du corps entier, qui remplace à elle seule le scanner et la scintigraphie en combinant une sensibilité métabolique exceptionnelle pour la détection des micrométastases osseuses, ganglionnaires et viscérales.
  - IRM cérébrale : Indiquée en cas de signes d'appel neurologiques, et systématique dans le bilan initial des cancers Triple Négatifs et HER2+ métastatiques.
  - Dosage du marqueur tumoral sérique CA 15-3 : Utile uniquement pour le suivi évolutif des patientes métastatiques ou à haut risque sous traitement (l'élévation précoce du CA 15-3 précède la récidive radiologique).

La chirurgie mammaire et axillaire constitue le pivot du traitement loco-régional à visée curative du cancer du sein non métastatique. Elle obéit au principe moderne de la désescalade chirurgicale raisonnée, visant à minimiser les séquelles esthétiques et fonctionnelles tout en garantissant une sécurité oncologique absolue.

A. Chirurgie du Sein : Conservatrice vs Mastectomie Totale

• 1. La Chirurgie Conservatrice (Tumorectomie large / Zonectomie / Oncoplastie) :
  - Principe : Exérèse chirurgicale en monobloc de la tumeur avec une collerette de tissu glandulaire sain circonférentiel (marge de sécurité saine in sano).
  - Critère de marge saine : Pour un carcinome infiltrant, la marge histologique minimale requise est dite "sans encre sur la tumeur" (no ink on tumor) ; pour un carcinome in situ (CCIS), une marge saine d'au moins 2 mm est exigée. Si les marges sont envahies, une reprise chirurgicale d'élargissement ou une mastectomie est impérative.
  - Techniques d'Oncoplastie : Remodelage glandulaire immédiat utilisant les techniques de plastie mammaire (déplacement de lambeaux glandulaires internes pour combler la perte de substance et recentrer l'aréole), permettant des exérèses larges de tumeurs jusqu'à 3-4 cm avec un résultat cosmétique harmonieux, souvent associé à une symétrisation du sein controlatéral.
  - RÈGLE D'OR FORMELLE INDISSOCIABLE : TOUTE CHIRURGIE CONSERVATRICE DOIT ÊTRE OBLIGATOIREMENT ET SYSTÉMATIQUEMENT SUIVIE D'UNE RADIOTHÉRAPIE EXTERNE DE LA TOTALITÉ DU SEIN RESTANT ! La radiothérapie post-tumorectomie détruit les micrométastases occultes intra-mammaires résiduelles et réduit de 75 % le taux de récidive locale, conférant à la chirurgie conservatrice une survie globale strictement identique à celle d'une mastectomie totale !
• 2. La Mastectomie Totale (Chirurgie Radicale / Intervention de Patey modifiée) :
  - Principe : Ablation complète de la totalité de la glande mammaire, du tissu adipeux pré-pectoral, des ligaments de Cooper, de l'étui cutané central et de la plaque aréolo-mamelonnaire, avec conservation intégrale du muscle grand pectoral et du petit pectoral.
  - Indications formelles absolues :
  • Tumeur volumineuse par rapport au volume du sein, empêchant une exérèse conservatrice cosmétiquement acceptable.
  • Carcinome multifocal ou multicentrique (présence de foyers tumoraux malins distincts dans plusieurs quadrants différents du même sein).
  • Carcinome canalaire in situ étendu (> 4-5 cm) ou microcalcifications suspectes diffuses à tout le sein.
  • Récidive locale d'un cancer du sein dans un territoire préalablement irradié.
  • Contre-indication formelle absolue à la radiothérapie externe adjuvante (grossesse en cours au 1er ou 2ème trimestre, connectivite évolutive sévère type sclérodermie systémique ou lupus érythémateux cutané avec risque majeur de radionécrose cutanée).
  • Choix éclairé de la patiente.
  - Reconstruction Mammaire : Doit être systématiquement proposée et discutée en préopératoire : soit Reconstruction Mammaire Immédiate (RMI) réalisée au cours de la même intervention (par prothèse en silicone sous-pectorale ou lambeau autologue de grand dorsal ou DIEP prélevant la graisse abdominale) ; soit Reconstruction Mammaire Différée (réalisée 6 à 12 mois après la fin de la radiothérapie adjuvante).

B. Chirurgie du Creux Axillaire : La Révolution du Ganglion Sentinelle

L'évaluation histologique de l'atteinte ganglionnaire axillaire est le principal facteur pronostique de récidive métastatique guidant les indications de chimiothérapie. Deux techniques chirurgicales s'opposent :

• 1. La Technique du Ganglion Sentinelle (GS) : Le Standard d'Épargne Axillaire :
  - Principe : Le ganglion sentinelle est le premier relais ganglionnaire axillaire recevant la lymphe directement de la zone tumorale. Si ce premier ganglion est indemne de cellules tumorales à l'examen anatomopathologique définitif, le risque d'atteinte des autres ganglions axillaires en aval est inférieur à 1-2 %, permettant de surseoir sans danger au curage axillaire complet !
  - Méthode de détection combinée radio-isotopique et colorimétrique : Injection péri-tumorale ou péri-aréolaire de micro-colloïdes d'albumine humaine marqués au Technétium-99m (repérage scintigraphique préopératoire et sonde de détection per-opératoire gamma-probe) associée à l'injection d'un colorant lymphotrope (Bleu patenté ou Vert d'indocyanine). Le chirurgien excise spécifiquement les 1 à 3 ganglions chauds et/ou bleus.
  - Indications formelles du Ganglion Sentinelle :
  • Tumeur unifocale de taille clinique T1 ou T2 ≤ 3 cm.
  • Creux axillaire cliniquement et échographiquement strictement indemne d'adénopathie suspecte (N0 clinique avéré).
  - Bénéfice fonctionnel colossale : Réduit le taux de lymphœdème chronique invalidant du membre supérieur ("gros bras") de 20-25 % (après curage) à moins de 3-5 % après ganglion sentinelle !
• 2. Le Curage Ganglionnaire Axillaire Complet (Niveaux I et II de Berg) :
  - Principe : Exérèse chirurgicale réglée de l'ensemble du tissu cellulo-graisseux et ganglionnaire axillaire des niveaux I et II de Berg, prélevant au minimum 8 à 10 ganglions lymphatiques, en disséquant et préservant impérativement le nerf du grand dentelé (nerf de Charles Bell : son atteinte entraîne une paralysie du muscle grand dentelé avec décollement de l'omoplate en "aile d'ange" ou scapula alata) et le nerf du grand dorsal (nerf thoraco-dorsal).
  - Indications formelles du Curage Axillaire :
  • Présence d'emblée d'une adénopathie axillaire métastatique cliniquement palpable ou prouvée à la cytoponction / microbiopsie sous échographie (N+ clinique initial).
  • Cancer inflammatoire du sein (T4d).
  • Échec peropératoire de repérage et de prélèvement du ganglion sentinelle.
  • Envahissement macrométastatique massif du ganglion sentinelle en l'absence de radiothérapie mammaire programmée.

Les traitements médicaux adjuvants administrés après la chirurgie (ou néoadjuvants avant la chirurgie) ont pour objectif d'éradiquer la maladie micrométastatique occulte circulante et d'empêcher les récidives à distance, diminuant considérablement la mortalité globale par cancer du sein.

A. La Chimiothérapie Cytotoxique Systémique

Elle repose sur l'administration de protocoles polychimiothérapiques séquentiels combinant des agents intercalants de l'ADN (anthracyclines) et des poisons du fuseau mitotique (taxanes) :

• Protocole standard de référence : 4 EC suivis de Paclitaxel :
  - 4 cycles d'EC (Épirubicine 90 mg/m2 + Cyclophosphamide 600 mg/m2) administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
  - Suivis immédiatement de 12 injections hebdomadaires de Paclitaxel (Taxol 80 mg/m2/semaine) (ou de 4 cycles de Docétaxel toutes les 3 semaines).
• Toxicité spécifique des Anthracyclines (Épirubicine / Doxorubicine) :
  - Cardiotoxicité cumulative irréversible : Risque de cardiomyopathie dilatée congestive dose-dépendante par production de radicaux libres lipidiques au niveau du myocarde. Impose le respect strict d'une dose cumulative maximale à vie (Épirubicine < 900 mg/m2) et un contrôle de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie pré-thérapeutique.
  - Toxicité hématologique (neutropénie fébrile nécessitant l'administration de facteurs de croissance G-CSF), alopécie totale constante réversible, nausées/vomissements précoces prévenus par les anti-HT3 (ondansétron) et anti-NK1 (aprépitant).
• Toxicité spécifique des Taxanes (Paclitaxel / Docétaxel) :
  - Neuropathie périphérique sensitive distale en "gants et chaussettes" : Paresthésies, dysesthésies douloureuses des extrémités pouvant devenir irréversibles.
  - Réactions d'hypersensibilité anaphylactoïde majeures prévenues par prémédication par corticoïdes et antihistaminiques.
• Indications de la Chimiothérapie Néoadjuvante (Pré-opératoire première) :
  - Indication formelle d'emblée dans le cancer inflammatoire du sein (T4d) et les volumineuses tumeurs localement avancées (T3, T4).
  - Largement indiquée dans les cancers Triple Négatifs et HER2+ dès que la taille tumorale dépasse 1,5 à 2 cm ou en présence d'une adénopathie axillaire N+ : l'objectif est d'obtenir une réduction du volume tumoral permettant une chirurgie conservatrice ultérieure, et surtout d'obtenir une Réponse Histologique Complète (pCR pour ypT0 ypN0) sur la pièce opératoire définitive, qui constitue un facteur prédictif de survie majeure et guide l'adjonction de thérapies de rattrapage en post-opératoire (ex : Capécitabine orale si résidu tumoral de Triple Négatif ; Trastuzumab-Emtansine T-DM1 si résidu HER2+).

B. La Thérapie Ciblée Anti-HER2 : Le Trastuzumab (Herceptin)

Indiqué chez toutes les patientes présentant un cancer infiltrant surexprimant le récepteur HER2 (score IHC 3+ ou FISH amplifié) dès que la taille tumorale > 5 mm ou en cas d'atteinte ganglionnaire N+ :

• Mécanisme : Le Trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 ciblant le domaine extracellulaire IV du récepteur tyrosine kinase HER2 (ErbB2). Il bloque la dimérisation du récepteur, inhibe la voie de signalisation mitogénique PI3K/Akt, induit l'endocytose du récepteur et déclenche une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) médiée par les cellules NK.
• Durée & Modalités d'Administration : Débuté conjointement aux Taxanes (ne jamais associer simultanément aux Anthracyclines en raison du risque de potentialisation cardiaque !) et poursuivi pendant une DURÉE TOTALE DE UN AN (18 injections sous-cutanées ou perfusions IV toutes les 3 semaines).
• Efficacité historique : Réduit le risque de récidive métastatique de 50 % et diminue la mortalité de plus d'un tiers.
• Toxicité & Surveillance Cardiaque Rigoureuse : Le Trastuzumab peut provoquer une dysfonction myocardique avec baisse réversible de la FEVG (cardiotoxicité non nécrosante de type II). Surveillance obligatoire de la FEVG par échocardiographie cardiaque transthoracique (ETT) tous les 3 mois pendant toute la durée du traitement. Arrêt temporaire si la FEVG chute de plus de 10 points ou passe sous 50 %.

C. L'Hormonothérapie Adjuvante (Si Récepteurs Hormonaux Positifs RH+)

Indiquée de façon formelle et universelle chez toutes les patientes dont la tumeur exprime les récepteurs aux œstrogènes (RO) ou à la progestérone (RP) au seuil minimal de ≥ 10 % des cellules tumorales à l'immunohistochimie (soit environ 75 % de l'ensemble des cancers du sein). Elle est administrée quotidiennement par voie orale pendant une durée minimale de 5 ans (pouvant être prolongée jusqu'à 7 à 10 ans dans les formes à haut risque d'envahissement ganglionnaire).

LE CHOIX DE LA MOLÉCULE DÉPEND DU STATUT MÉNOPAUSIQUE DE LA PATIENTE (DOGME DU CONCOURS) :

1. Chez la Femme Non Ménopausée : LE TAMOXIFÈNE (Nolvadex)

• Mécanisme : Modulateur Sélectif des Récepteurs aux Œstrogènes (SERM). Il agit comme un antagoniste compétitif pur des récepteurs des œstrogènes au niveau du tissu mammaire, bloquant la prolifération cellulaire tumorale induite par l'estradiol. Posologie : 20 mg par jour en une prise orale continue pendant 5 ans.
• Les Effets Agonistes Partiels & Tolérance : Le tamoxifène possède des effets agonistes œstrogéniques tissulaires périphériques :
  - Effet agoniste osseux bénéfique : Prévient la déminéralisation osseuse et préserve la densité minérale osseuse chez la femme.
  - Effet agoniste vasculaire : Risque accru d'accidents thromboemboliques veineux (phlébite profonde, embolie pulmonaire) imposant l'arrêt préopératoire temporaire en cas de chirurgie lourde.
  - Effet agoniste utérin et RISQUE DE CANCER DE L'ENDOMÈTRE : Le tamoxifène stimule la prolifération de la muqueuse endométriale, provoquant des polypes endométriaux, une hyperplasie et multipliant par 2 à 3 le risque d'adénocarcinome de l'endomètre utérin. Règle de surveillance : Examen gynécologique annuel avec échographie pelvienne et biopsies endométriales immédiates au moindre épisode de métrorragie anormale !
• Suppression de la fonction ovarienne associée : Chez les femmes très jeunes (< 35 ans) ou à haut risque ganglionnaire, association recommandée d'un analogue de la GnRH (Triptoréline ou Goséréline SC mensuel) induisant une ménopause chimique artificielle réversible, permettant d'associer un inhibiteur de l'aromatase.

2. Chez la Femme Ménopausée : LES INHIBITEURS DE L'AROMATASE (Anti-Aromatases)

• Molécules de référence : Anti-aromatases non stéroïdiens réversibles : Létrozole (Femara 2,5 mg/j) ou Anastrozole (Arimidex 1 mg/j) ; ou inhibiteur stéroïdien irréversible : Exémestane (Aromasine 25 mg/j) pendant 5 ans.
• Mécanisme : Blocage puissant et sélectif du complexe enzymatique de l'aromatase (CYP19A1) qui synthétise les œstrogènes à partir des androgènes surrénaliens dans le tissu adipeux périphérique et les muscles. Ils effondrent la concentration plasmatique d'estradiol circulant de plus de 98 % !
• Efficacité : Démontrés significativement supérieurs au tamoxifène chez la femme ménopausée en termes de réduction des récidives locales et à distance et de survie sans progression. Attention : Les anti-aromatases sont STRICTEMENT INEFICACES chez la femme non ménopausée dont les ovaires sécrètent massivement de l'estradiol !
• Effets indésirables majeurs :
  - Syndrome musculo-squelettique invalidant (Arthralgies des anti-aromatases) : Douleurs articulaires diffuses bilatérales et symétriques (poignets, mains, genoux) avec raideur matinale présente chez plus de 50 % des patientes, constituant la première cause d'arrêt prématuré du traitement.
  - Ostéoporose fracturaire accélérée : L'effondrement des œstrogènes lève le frein sur la résorption ostéoclastique. Prise en charge obligatoire : Réalisation d'une Ostéodensitométrie (DMO) initiale avant traitement, supplémentation systématique conjointe en Calcium et Vitamine D, et prescription d'un bisphosphonate intraveineux (Acide zolédronique 4 mg tous les 6 mois) qui prévient l'ostéoporose et diminue le risque de métastases osseuses.
  - Sécheresse vaginale et dyspareunie.

Cette section regroupe les synthèses indispensables pour les dossiers cliniques progressifs et les questions d'internat et du résidanat.

A. Tableau Comparatif des 4 Phénotypes Moléculaires & Stratégie Thérapeutique

C. Les Pièges Classiques & Perles pour le Concours du Résidanat

• Piège n° 1 (La cytoponction) : La cytoponction à l'aiguille fine est INCAPABLE de distinguer un carcinome in situ d'un carcinome infiltrant invasif. Le diagnostic de certitude impose une microbiopsie à l'aiguille coupante (Tru-Cut 14G) sous guidage échographique ou stéréotaxique.
• Piège n° 2 (Chirurgie conservatrice et radiothérapie) : La tumorectomie large ne se conçoit JAMAIS seule : elle est indissociable d'une radiothérapie externe adjuvante systématique du sein restant pour obtenir la même survie qu'une mastectomie totale.
• Piège n° 3 (Le cancer inflammatoire T4d) : Devant une mastite carcinomateuse (peau d'orange et érythème > 1/3 du sein), toute chirurgie première d'emblée est une ERREUR GRAVE ! Le traitement débute toujours par une chimiothérapie néoadjuvante première intensive.
• Piège n° 4 (Le ganglion sentinelle) : La technique du ganglion sentinelle n'est validée que si le creux axillaire est cliniquement et échographiquement INDEMNE (N0 strict). Si une adénopathie axillaire métastatique est palpable ou biopsiée positive avant l'opération, le curage axillaire complet des niveaux I et II de Berg est obligatoire d'emblée.
• Piège n° 5 (Le Trastuzumab et le cœur) : Le Trastuzumab (Herceptin) expose à une cardiotoxicité myocardique réversible avec baisse de la FEVG. La surveillance par échocardiographie cardiaque (FEVG) tous les 3 mois pendant 1 an est médico-légalement obligatoire.
• Piège n° 6 (Le statut ménopausique et l'hormonothérapie) : Prescrire un anti-aromatase (Létrozole) à une femme non ménopausée est une FAUTE (les anti-aromatases sont inefficaces tant que les ovaires sécrètent). Chez la non-ménopausée, c'est le Tamoxifène qui s'impose !
• Piège n° 7 (L'annexectomie prophylactique BRCA) : Chez la femme mutée BRCA, l'ovariectomie bilatérale prophylactique est obligatoire (dès 40 ans pour BRCA1, dès 45 ans pour BRCA2) car il n'existe AUCUN dépistage efficace du cancer de l'ovaire.