Syndrome de Cushing & Maladie de Cushing

Le Syndrome de Cushing désigne l'ensemble des anomalies cliniques et biologiques induites par l'action prolongée et excessive des glucocorticoïdes sur les récepteurs tissulaires. Il convient d'établir immédiatement une distinction sémantique essentielle :

• Syndrome de Cushing : terme générique désignant tout état d'hypercortisolisme chronique, quelle qu'en soit la cause sous-jacente (exogène ou iatrogène, surrénalienne primitive, hypophysaire ou paranéoplasique).
• Maladie de Cushing : entité nosologique spécifique définie exclusivement par un syndrome de Cushing d'origine hypophysaire, secondaire à une hypersécrétion autonome d'ACTH par un adénome corticotrope antéhypophysaire (le plus souvent un micro-adénome bénin). La maladie de Cushing représente 70 à 80 % de l'ensemble des syndromes de Cushing endogènes.

Physiopathologie moléculaire de l'excès de cortisol :
Le cortisol libre circulant traverse passivement la membrane plasmique des cellules cibles et se lie à haute affinité sur le récepteur des glucocorticoïdes (GR / NR3C1) cytosolique. La liaison du cortisol induit la dissociation des protéines de choc thermique (Hsp90), la dimérisation du récepteur et sa translocation rapide dans le noyau cellulaire. Le complexe cortisol-GR se lie à des séquences d'ADN spécifiques appelées éléments de réponse aux glucocorticoïdes (GRE), activant ou réprimant la transcription de centaines de gènes :

1. Catabolisme protidique généralisé : inhibition de la synthèse protéique et stimulation de la protéolyse dans le muscle strié squelettique, l'os, la peau et le tissu conjonctif. Cette action explique directement l'amyotrophie proximale sévère, l'atrophie cutanée majeure, la fragilité capillaire et l'ostéoporose fracturaire précoce.
2. Dérégulation du métabolisme glucidique et lipidique : stimulation puissante de la néoglucogenèse hépatique (activation transcriptionnelle de la PEPCK et de la G6Pase), inhibition de la captation périphérique du glucose par les transporteurs GLUT-4 musculaires (insulinorésistance majeure conduisant au diabète cortico-induit). Redistribution anormale des graisses : lyse adipocytaire au niveau des membres et lipogenèse centrale sous l'effet conjugué de l'hyperinsulinisme réactionnel, aboutissant à l'adiposité facio-tronculaire.
3. Effet minéralocorticoïde par débordement enzymatique : le cortisol possède une affinité identique à celle de l'aldostérone pour le récepteur minéralocorticoïde (MR). Physiologiquement, dans les cellules tubulaires rénales, l'enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11β-HSD2) métabolise instantanément le cortisol actif en cortisone inactive, protégeant ainsi le MR. Lors d'un hypercortisolisme massif (particulièrement dans les sécrétions ectopiques d'ACTH), les capacités de l'enzyme 11β-HSD2 sont totalement saturées et dépassées. Le cortisol se lie massivement sur le récepteur MR rénal, induisant une rétention sodée massive avec fuite potassique sévère responsable d'une hypokaliémie profonde et d'une hypertension artérielle majeure (syndrome de pseudohyperaldostéronisme apparent).
4. Immunosuppression et risque infectieux : répression transcriptionnelle des facteurs pro-inflammatoires (NF-κB, AP-1), inhibition de la synthèse d'interleukines (IL-1, IL-2, IL-6), de TNF-α et de prostaglandines, induisant une lymphopénie T et une prédisposition accrue aux infections opportunistes bactériennes, fongiques (pneumocystose, aspergillose) et virales.

L'expression clinique du syndrome de Cushing est l'une des plus spectaculaires de toute la sémiologie médicale. Elle résulte directement de la conjonction des effets cataboliques tissulaires, de la redistribution adipeuse et de l'action minéralocorticoïde de l'excès de cortisol.

1. L'Adiposité Facio-Tronculaire (Signe Clinique Cardinal) :
Elle réalise un contraste morphologique saisissant entre l'accumulation graisseuse centrale et la fonte musculaire des membres (« aspect en pomme sur deux allumettes ») :

• Faciès cushingoïde « lunaire » (Moon Face) : visage arrondi, boursouflé, aux pommettes hypertrophiées, comblant les dépressions temporales, avec disparition des reliefs osseux normaux.
• Érythrose faciale péri-orificielle : coloration rouge violacée ou pletthorique congestive des joues, du front et du menton, liée à l'amincissement épidermique qui démasque la vascularisation dermique sous-jacente et à une polyglobulie modérée.
• Comblement des creux sus-claviculaires : coussinets graisseux rétro-claviculaires effaçant le creux sus-claviculaire.
• Bosse de bison (Buffalo Hump) : accumulation adipeuse volumineuse à la jonction cervico-dorsale (en regard de C7-T1).
• Obésité androïde tronculaire : abdomen distendu, tablier graisseux étalé, contrastant avec la gracilité extrême des membres inférieurs et supérieurs amyotrophiques.

2. L'Atrophie Cutanée et les Signes de Catabolisme Conjonctif :
Signes de haute spécificité traduisant la destruction du collagène et de l'élastine dermiques :

• Les Vergetures Pourpres Larges (Pathognomoniques) : présentes chez plus de la moitié des patients. Caractéristiques discriminantes fondamentales : elles sont larges (> 1 cm de diamètre transversal), creusées en rigole, de coloration rouge sombre ou pourpre violacée vive (ne blanchissant pas à la pression), et siégeant sur l'abdomen, les flancs, la racine des cuisses, les aisselles et les seins. Elles se distinguent formellement des vergetures banales de grossesse ou de puberté qui sont fines, superficielles, rosées puis blanc nacré.
• Fragilité cutanée et capillaire extrême : peau amincie, atrophique, transparente, semblable à du « papier à cigarette ». La moindre pression mécanique ou ponction veineuse entraîne des ecchymoses cutanées spontanées étendues ou des suffusions hémorragiques sous-cutanées sans anomalie de l'hémostase.
• Retard de cicatrisation cutanée avec surinfection fréquente des plaies, mycoses cutanéo-muqueuses traînantes (candidose unguéale, pityriasis versicolor).

3. L'Amyotrophie Proximale (Myopathie Cortisonique) :
Fonte musculaire bilatérale, symétrique, prédominant de façon élective sur les ceintures pelvienne et scapulaire. Elle entraîne une faiblesse motrice invalidante :

• Difficulté majeure à monter les escaliers ou à marcher en côte.
• Signe du tabouret positif : impossibilité stricte pour le patient de se relever de la position accroupie sans s'aider de l'appui de ses deux mains sur ses cuisses ou sur un meuble.
• Fonte spectaculaire des masses fessières et atrophie des quadriceps. Les enzymes musculaires (CPK) restent typiquement normales (myopathie atrophique sans nécrose myocytaire franche).

4. Retentissement Cardiovasculaire, Osseux et Neuropsychiatrique :

• Hypertension artérielle (HTA) : présente dans plus de 80 % des cas. HTA volémodépendante et vasomotrice, prédominant sur la PAS et la PAD, résistante aux monothérapies, facteur majeur de morbi-mortalité cardiovasculaire (AVC, cardiomyopathie hypertrophique).
• Ostéoporose cortisonique fracturaire : ostéolyse trabéculaire précoce et sévère par inhibition directe de la fonction ostéoblastique et hypercalciurie. Se traduit par des tassements vertébraux multiples avec perte de taille mesurable (> 3-5 cm), cyphose dorsale progressive, et fractures spontanées des côtes ou du col fémoral survenant pour des traumatismes minimes.
• Complications thrombo-emboliques majeures : état d'hypercoagulabilité sanguine sévère (élévation du facteur VIII, du facteur von Willebrand, du fibrinogène et baisse de la fibrinolyse). Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire est multiplié par 10 à 20, constituant l'une des principales causes de décès péri-opératoires !
• Troubles neuropsychiatriques : observés chez plus de 70 % des patients. Insomnie d'endormissement rebelle avec inversion du rythme nycthéméral, labilité émotionnelle avec crises de larmes immotivées, irritabilité, euphorie maniaque initiale suivie d'une dépression mélancolique sévère avec angoisse nocturne et risque suicidaire majeur. Dans les formes aiguës, psychose cortisonique avec délire paranoïaque et hallucinations.
• Signes d'hyperandrogénie chez la femme : hirsutisme modéré du visage (lèvre supérieure, menton), acné du dos et du thorax, hyperséborrhée cutanée, spanioménorrhée ou aménorrhée secondaire par suppression gonadotrope hypophysaire.

La démarche diagnostique du syndrome de Cushing est strictement hiérarchisée. Elle débute impérativement par l'affirmation incontestable de l'hypercortisolisme endogène et de la rupture de son rétrocontrôle physiologique, avant toute exploration étiologique ou radiologique (la découverte fortuite d'un adénome hypophysaire ou surrénalien à l'imagerie ne signifie rien en l'absence de preuve biologique formelle !).

Prérequis indispensable : Éliminer formellement une cause iatrogène :
Interroger minutieusement le patient sur la prise actuelle ou récente de corticoïdes sous toutes leurs formes : voie orale, injectable articulaire ou péri-rachidienne, collyres ophtalmiques, sprays nasaux ou bronchiques pour l'asthme, crèmes dermocorticoïdes étendues, ou compléments alimentaires frauduleux ! La cause iatrogène est 100 fois plus fréquente que toutes les causes endogènes réunies.

Les Trois Tests de Première Intention Validés (Consensus Endocrine Society) :
Le diagnostic d'hypercortisolisme endogène requiert au moins deux tests concordants anormaux parmi les trois examens suivants :

1. Le Test de Freinage Rapide à 1 mg de Dexaméthasone (Test de Nugent / Test Minute) :
C'est le test de dépistage de première ligne le plus sensible (sensibilité > 95 %).

• Protocole : prise orale de 1 mg de Dexaméthasone entre 23h00 et minuit le soir. Prélèvement sanguin le lendemain matin strictement entre 8h00 et 8h30 à jeun pour dosage du cortisol plasmatique.
• Principe : la dexaméthasone est un glucocorticoïde de synthèse 30 fois plus puissant que le cortisol, qui exerce un rétrocontrôle négatif puissant sur l'hypophyse saine sans interférer avec le dosage immunologique du cortisol sérique.
• Interprétation :
  • Réponse normale (freinage complet) : Cortisol plasmatique à 8h < 18 ng/mL (soit < 50 nmol/L ou < 1,8 μg/dL). Élimine formellement un syndrome de Cushing autonome avec une valeur prédictive négative de 98 %.
  • Réponse anormale (absence de freinage) : Cortisol plasmatique à 8h ≥ 18 ng/mL (≥ 50 nmol/L). Témoigne d'une autonomie sécrétoire et impose la poursuite des investigations.

2. La Cortisolurie Libre des 24 Heures (CLU des 24h) :
Reflète la quantité cumulée de cortisol libre non lié à la CBG filtré par le rein sur l'ensemble du nycthémère.

• Modalités de recueil : recueil urinaire complet des 24 heures (urines jetées à 8h le premier matin, puis recueil de toutes les urines jusqu'à 8h le lendemain matin incluse) sur bocal sans conservateur. Dosage impératif de la créatininurie des 24h pour valider l'exhaustivité du recueil.
• Règle de validation : répéter le recueil à au moins deux ou trois reprises en raison de la variabilité intrajournalière. Un résultat est considéré comme hautement contributif s'il dépasse 3 à 4 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire (en technique HPLC ou spectrométrie de masse en tandem LC-MS/MS).

3. Le Cortisol Salivaire Nocturne (à Minuit) :
Exploite la rupture précoce du rythme nycthéméral physiologique (le nadir nocturne normal de minuit est aboli dans le syndrome de Cushing).

• Modalités : recueil salivaire à domicile au moyen d'un dispositif Salivette entre 23h00 et minuit, au repos, sans brossage de dents préalable (pour éviter toute micro-hémorragie gingivale faussant le test). Pratiqué à deux reprises différentes.
• Interprétation : le cortisol salivaire est en équilibre direct avec la fraction libre plasmatique biologically active. Sa persistance à un niveau élevé à minuit au-delà du seuil du laboratoire affirme la perte du cycle circadien (sensibilité et spécificité > 92-95 %).

Les Pièges Diagnostiques et États de « Pseudo-Cushing » :
Le praticien doit traquer les faux positifs liés aux situations d'activation non autonome de l'axe corticotrope ou d'interférences pharmacocinétiques :

• Éthylisme chronique sévère (Pseudo-Cushing éthylique) : l'alcool stimule directement la sécrétion hypothalamique de CRH et altère la clairance hépatique du cortisol. Le tableau clinique et biologique mime parfaitement un Cushing. L'anomalie régresse complètement après 4 à 6 semaines de sevrage alcoolique total.
• Dépression mélancolique majeure et troubles psychiatriques sévères : hyperactivation de l'axe corticotrope avec résistance relative au freinage minute à 1 mg.
• Obésité morbide sévère et diabète mal équilibré : élévations modérées de la CLU24h.
• Interférences médicamenteuses sur la dexaméthasone :
  • Inducteurs enzymatiques du CYP3A4 hépatique (Rifampicine, Phénytoïne, Carbamazépine, Phénobarbital) : accélèrent le métabolisme de la dexaméthasone, entraînant des concentrations plasmatiques insuffisantes et de faux positifs au freinage à 1 mg.
  • Œstrogènes oraux (contraception estro-progestative, THM) : stimulent la synthèse hépatique de la CBG (Corticosteroid-Binding Globulin). Le cortisol plasmatique total est élevé alors que la fraction libre est normale ! Arrêter les œstrogènes au moins 6 semaines avant les dosages, ou privilégier la CLU et le cortisol salivaire.

Dès lors que l'hypercortisolisme endogène est formellement confirmé par deux tests biologiques concordants, l'étape diagnostique suivante consiste à déterminer son mécanisme étiologique. Le dosage de l'ACTH plasmatique à 8 heures du matin constitue le discriminant fondamental irremplaçable qui sépare les syndromes de Cushing en deux grands groupes physiopathologiques mutuellement exclusifs :

Modalités impératives du prélèvement d'ACTH :
L'ACTH étant un peptide extrêmement labile et dégradé en quelques minutes par les peptidases circulantes, le prélèvement doit être réalisé à jeun à 8h sur tube EDTA préalablement refroidi dans la glace, transporté immédiatement dans la glace fondante au laboratoire, et centrifugé immédiatement à + 4 °C.

Interprétation des résultats de l'ACTH à 8h :

• 1. ACTH effondrée ou basse (< 10 pg/mL soit < 2,2 pmol/L) : Syndrome de Cushing ACTH-INDÉPENDANT (Surrénalien) :
  • L'hypersécrétion autonome primitive de cortisol par le parenchyme corticosurrénalien exerce un rétrocontrôle négatif complet et puissant sur l'hypophyse saine, éteignant totalement la sécrétion d'ACTH.
  • Orientation immédiate : imagerie surrénalienne par Scanner abdominal centré sur les surrénales sans et avec injection.
  • Étiologies : adénome corticosurrénalien bénin unilatéral, corticosurrénalome malin ou hyperplasies bilatérales macronodulaires.
• 2. ACTH normale ou franchement élevée (> 20 pg/mL soit > 4,4 pmol/L) : Syndrome de Cushing ACTH-DÉPENDANT :
  • En présence d'un hypercortisolisme avéré, un taux d'ACTH se situant dans les valeurs « normales » (ex : 35-50 pg/mL) est profondément inapproprié et pathologique, affirmant que la source du cortisol est stimulée par l'excès d'ACTH.
  • Étiologies : Maladie de Cushing hypophysaire (80 % des cas) ou Sécrétion Ectopique paranéoplasique d'ACTH (20 % des cas).
  • Impose le recours aux épreuves dynamiques avancées et à l'IRM hypophysaire.
• 3. Zone intermédiaire (ACTH entre 10 et 20 pg/mL) :
  • Répéter impérativement le dosage ou réaliser un Test de stimulation à la CRH (100 μg IV) : dans les formes surrénaliennes primitives, l'ACTH reste complètement bloquée sous CRH ; dans les formes hypophysaires, l'ACTH s'élève nettement.

Lorsque l'hypercortisolisme est ACTH-dépendant, le défi clinique majeur consiste à différencier une Maladie de Cushing (adénome hypophysaire corticotrope) d'une Sécrétion Ectopique d'ACTH par une tumeur non hypophysaire.

1. Les Deux Étiologies en Présence :

• La Maladie de Cushing : représente 80 à 85 % des formes ACTH-dépendantes. Elle est due dans plus de 90 % des cas à un micro-adénome antéhypophysaire corticotrope (< 10 mm), bénin, monoclonal, sporadique (ou très rarement intégré dans un syndrome NEM 1). Évolution lente, progressive sur plusieurs années.
• Le Syndrome de Sécrétion Ectopique d'ACTH (Syndrome de Cushing Paranéoplasique) : représente 15 à 20 % des cas. Deux tableaux cliniques distincts :
  • Formes florides et foudroyantes : associées aux cancers bronchiques à petites cellules (CBPC) chez le fumeur âgé. L'installation est explosive en quelques semaines, marquée par une altération générale rapide, une fonte musculaire majeure, une mélanodermie intense diffuse et une hypokaliémie profonde réfractaire (< 2,5 mmol/L) avec alcalose métabolique sévère liée à la saturation de la 11β-HSD2 rénale. Les signes d'adiposité tronculaire n'ont souvent pas le temps de s'installer !
  • Formes indolentes trompeuses : associées aux tumeurs neuroendocrines carcinoïdes occultes bien différenciées (carcinoïdes bronchiques à développement endobronchique lent, carcinoïdes thymiques, tumeurs du pancréas endocrine). Le tableau clinique est strictement identique à celui d'une maladie de Cushing, rendant la distinction particulièrement ardue !

2. Les Tests Dynamiques Fonctionnels de Discrimination :
Les cellules de l'adénome corticotrope hypophysaire conservent une sensibilité partielle et imparfaite au rétrocontrôle par les glucocorticoïdes à très fortes doses et à la stimulation par la CRH, contrairement aux cellules tumorales ectopiques qui sont totalement autonomes :

• 1. Le Test de Freinage Fort à la Dexaméthasone (Test de Liddle Fort) :
  • Modalités : administration de 8 mg de Dexaméthasone en prise unique le soir à 23h (ou 2 mg toutes les 6h pendant 48h). Dosage du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8h.
  • Interprétation : une suppression (baisse) du cortisol plasmatique > 50 % par rapport à la valeur basale est hautement en faveur d'une Maladie de Cushing. À l'inverse, l'absence totale de freinage oriente vers une sécrétion ectopique d'ACTH ou une tumeur surrénalienne.
• 2. Le Test de Stimulation à la CRH humaine (100 μg IV) :
  • Injection intraveineuse de 100 μg de CRH avec dosages séquentiels de l'ACTH et du cortisol à T -15, 0, 15, 30, 45, 60, 90 et 120 minutes.
  • Dans la Maladie de Cushing, les récepteurs corticotropes hypophysaires répondent par une élévation franche de l'ACTH > 50 % et du cortisol > 20 % au pic. Dans les sécrétions ectopiques, aucune réponse sécrétoire significative n'est observée.
• 3. Le Test à la Desmopressine (dDAVP 10 μg IV) :
  • Les adénomes corticotropes expriment de façon aberrante le récepteur vasopressinergique V3/V1b. L'injection de dDAVP induit une ascension de l'ACTH et du cortisol dans la maladie de Cushing.

3. L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) Hypophysaire : Limites et Pièges :
L'IRM hypophysaire 3 Tesla avec séquences pondérées T1 dynamiques avant et après injection de gadolinium est l'examen morphologique de référence :

• Elle visualise le micro-adénome sous la forme d'un nodule en hyposignal T1 ne prenant pas ou prenant tardivement le contraste par rapport à l'antéhypophyse saine réhaussée intensément.
• DEUX PIÈGES MAJEURS À RETENIR ABSOLUMENT :
  • 1. Faux négatifs (30 à 40 % des cas) : près de 40 % des micro-adénomes corticotropes mesurent moins de 3 à 4 mm de diamètre et sont strictement invisibles à l'IRM la plus performante ! Une IRM hypophysaire normale n'élimine absolument pas une maladie de Cushing.
  • 2. Faux positifs (Incidentalomes hypophysaires dans 10 % de la population saine) : la présence d'une anomalie nodulaire millimétrique peut correspondre à un incidentalome hypophysaire non fonctionnel chez un patient porteur en réalité d'une sécrétion ectopique d'ACTH occulte !

4. Le Cathétérisme des Sinus Pétreux Inférieurs (IPSS) : Le Gold Standard Absolu :
Indiqué formellement lorsque l'IRM hypophysaire est normale ou douteuse (< 6 mm) avec des tests fonctionnels discordants.

• Technique : réalisée en radiologie interventionnelle par voie veineuse fémorale bilatérale. Des micro-cathéters sont montés jusque dans les deux sinus pétreux inférieurs droit et gauche qui drainent directement le sang veineux issu de chaque hémilobe hypophysaire. Prélèvements simultanés d'ACTH dans chaque sinus pétreux et dans une veine périphérique (fémorale), avant et 3, 5 et 10 minutes après injection IV de 100 μg de CRH.
• Interprétation décisionnelle formelle :
  • Gradient Central / Périphérique d'ACTH ≥ 2 à l'état basal ou ≥ 3 après stimulation par la CRH : affirme avec une spécificité et une sensibilité de 100 % l'origine hypophysaire (Maladie de Cushing).
  • Absence de gradient (< 2 sous CRH) : affirme de façon indiscutable l'origine ectopique paranéoplasique de l'ACTH, imposant la recherche de la tumeur carcinoïde primitive par scanner thoraco-abdo-pelvien haute résolution, scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan) ou TEP au 68Ga-DOTATOC.
  • Guidage chirurgical : un gradient inter-sinus pétreux (droite/gauche ≥ 1,4) permet en outre d'orienter le neurochirurgien vers le côté hypophysaire abritant le micro-adénome invisible.

Lorsque l'ACTH plasmatique est effondrée (< 10 pg/mL), l'origine est primitivement surrénalienne. L'examen morphologique clé est le Scanner abdomino-pelvien (TDM) avec protocole d'exploration surrénalienne multiphasique (acquisition sans injection, puis temps portal à 60-70 secondes, et temps tardif à 10 ou 15 minutes pour calcul du wash-out) :

1. L'Adénome Corticosurrénalien Bénin :
Représente environ 10 % des syndromes de Cushing de l'adulte. Tumeur épithéliale bénigne monoclonale unilatérale sécrétant exclusivement du cortisol.

• Critères scanographiques bénins typiques :
  • Nodule surrénalien unique, unilatéral, de petite taille (< 3 à 4 cm), à contours nets, réguliers, homogène.
  • Densité spontanée basse au temps sans injection : ≤ 10 Unités Hounsfield (UH), traduisant une richesse majeure en lipides intracellulaires (cholestérol précurseur de la stéroïdogenèse).
  • Lavage (Wash-out) rapide du produit de contraste : wash-out absolu > 60 % à 15 minutes (ou relatif > 40 %).
  • Signe pathognomonique indirect fondamental : la surrénale controlatérale et le parenchyme surrénalien sain homolatéral sont totalement ATROPHIÉS, grêles, effilés, en raison de l'extinction prolongée de l'ACTH hypophysaire !
• Traitement : surrénalectomie laparoscopique unilatérale assurant une guérison définitive.

2. Le Corticosurrénalome Malin (Cancer de la Corticosurrénale) :
Tumeur maligne rare mais d'une gravité redoutable (survie globale à 5 ans inférieure à 35-40 %).

• Profil clinique évocateur : syndrome de Cushing d'installation rapide, sévère, associé de façon très évocatrice à un syndrome de virilisation majeure chez la femme (hirsutisme féroce d'aggravation rapide, raucité de la voix, alopécie androgénique temporo-frontale, hypertrophie clitoridienne). Cette sécrétion mixte résulte de la dédifférenciation tumorale produisant simultanément du cortisol et des précurseurs androgéniques en quantité massive (taux sanguins de DHEA-sulfate, Δ4-androstènedione et testostérone considérablement élevés).
• Critères tomodensitométriques de malignité :
  • Masse volumineuse, mesurant fréquemment > 6 à 10 cm de diamètre.
  • Contours irréguliers, spiculés, parenchyme très hétérogène remanié par des zones de nécrose hémorragique centrale hypodense et des calcifications amorphes.
  • Densité spontanée élevée au temps sans injection : > 20 à 30 UH (tumeur pauvre en lipides).
  • Lavage (wash-out) très lent et incomplet (wash-out absolu < 40 %).
  • Envahissement locorégional fréquent : thrombose néoplasique de la veine surrénalienne s'étendant à la veine cave inférieure, envahissement du rein et de la rate, adénopathies rétropéritonéales et métastases synchrones hépatopulmonaires.
• Prise en charge : chirurgie oncologique d'exérèse monobloc élargie par laparotomie par une équipe chirurgicale hautement spécialisée, complétée par un traitement adjuvant par Mitotane (Lysodren), molécule cytotoxique spécifique détruisant les mitochondries de la corticosurrénale.

3. Les Hyperplasies Bilatérales des Surrénales :

• Hyperplasie Macronodulaire Bilatérale des Surrénales (PBMAH) : les deux surrénales sont monstrueusement augmentées de volume, parsemées de gros macronodules (> 1 à 5 cm). Elle résulte de l'expression ectopique de récepteurs membranaires illégitimes aberrants couplés aux protéines Gs sur les cellules surrénaliennes : récepteurs au GIP (hypercortisolisme déclenché par l'ingestion de repas riches en nutriments : Cushing postprandial), récepteurs β-adrénergiques, à la LH/hCG (Cushing gravidique ou ménopausique), à la vasopressine ou à la sérotonine.
• Dysplasie Micronodulaire Pigmentée Bilatérale (PPNAD) : petites surrénales parsemées de micronodules noirs ou bruns riches en lipofuscine, touchant l'enfant et le jeune adulte, intégrée dans le Complexe de Carney (mutation PRKAR1A, myxomes cardiaques et cutanés, lentigines cutanées péri-orificielles, schwannomes vestibulaires).

L'objectif primordial du traitement du syndrome de Cushing est d'éradiquer la source de l'hypercortisolisme, de normaliser l'imprégnation tissulaire glucocorticoïde, de traiter les comorbidités associées (HTA, diabète, ostéoporose) et d'éviter les récidives. Le traitement est avant tout étiologique et chirurgical.

1. Traitement de la Maladie de Cushing (Adénome Hypophysaire) :

• Chirurgie Transsphénoïdale Endoscopique : Traitement de Première Intention Absolu :
  • Réalisée par un neurochirurgien expert par voie transnasale endoscopique. Consiste en l'exérèse sélective de l'adénome corticotrope (adénomectomie sélective) en préservant le parenchyme antéhypophysaire sain péri-tumoral.
  • Taux de rémission immédiate : 75 à 85 % pour les micro-adénomes bien visualisés, 50 à 60 % pour les macro-adénomes invasifs.
  • CRITÈRE FONDAMENTAL DE GUÉRISON ET SURVEILLANCE POST-OPÉRATOIRE OBLIGATOIRE : - Chez un patient guéri, l'antéhypophyse saine résiduelle ayant été mise au repos prolongé par des années d'hypercortisolisme, l'exérèse de l'adénome entraîne un EFFONDREMENT BRUTAL DU CORTISOL PLASMATIQUE dans les 24 à 72 heures post-opératoires. - Critère de rémission : Cortisolémie à 8h < 20 à 50 ng/mL (< 50 nmol/L) à J1-J3 post-opératoire. - Conséquence vitale : le patient guéri développe une INSUFFISANCE CORTICOTROPE AIGUË POSTOPÉRATOIRE OBLIGATOIRE ! Il est impératif de débuter immédiatement une opothérapie substitutive par Hydrocortisone orale (20 à 30 mg/jour) dès la constatation de la chute du cortisol pour éviter une insuffisance surrénalienne aiguë fatale ! Cette substitution doit être maintenue pendant plusieurs mois (6 à 18 mois) jusqu'à récupération complète de l'axe corticotrope testée périodiquement au Synacthène.
• Options Thérapeutiques en Cas d'Échec ou de Récidive Hypophysaire :
  • Ré-intervention chirurgicale transsphénoïdale précoce.
  • Radiothérapie stéréotaxique (Gamma Knife ou CyberKnife) : contrôle tumoral et sécrétoire dans 50 à 70 % des cas mais avec un délai d'action retardé de 1 à 3 ans et un risque d'hypopituitarisme à long terme.
  • Surrénalectomie bilatérale totale par laparoscopie : solution radicale de sauvetage en cas d'hypercortisolisme incontrôlable et menaçant. Elle impose une substitution à vie par Hydrocortisone + Fludrocortisone. Risque redoutable à surveiller : le Syndrome de Nelson (développement tumoral invasif agressif et rapide de l'adénome corticotrope hypophysaire défreiné par la suppression complète du rétrocontrôle des surrénales, avec céphalées, troubles visuels et mélanodermie intense).

2. Traitement Médical Anti-Cortisolique (Inhibiteurs de la Stéroïdogenèse) :
Utilisés en préparation à la chirurgie pour contrôler un hypercortisolisme sévère, en attente de l'efficacité de la radiothérapie, ou en cas de tumeur ectopique inopérable :

• Osilodrostat (Isturisa) : inhibiteur puissant et sélectif de la 11β-hydroxylase (CYP11B1). Normalise rapidement le cortisol urinaire chez plus de 85-90 % des patients. Tolérance excellente mais nécessite une surveillance étroite pour éviter l'hypocortisolisme iatrogène.
• Métyrapone (Métopirone) : inhibe la 11β-hydroxylase, bloquant la conversion du 11-désoxycortisol en cortisol. Action ultrarapide en quelques heures. Entraîne une accumulation de précurseurs androgéniques pouvant aggraver l'hirsutisme chez la femme.
• Kétoconazole : antifongique imidazolé inhibant plusieurs cytochromes surrénaliens (17α-hydroxylase, 11β-hydroxylase). Surveillance hépatobiliaire rigoureuse en raison d'un risque d'hépatotoxicité aiguë.
• Cabergoline et Pasiréotide (Signifor) : agonistes dopaminergiques et somatostatinergiques ciblant directement les récepteurs D2 et sst5 de l'adénome hypophysaire.

3. Traitement des Complications et Prévention Thrombo-Embolique Majeure :

• Anticoagulation préventive péri-opératoire obligatoire : en raison du risque colossal de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire fatale, tout patient opéré d'un syndrome de Cushing doit recevoir une anticoagulation préventive par HBPM à doses adaptées dès la période préopératoire et prolongée 4 à 6 semaines après la chirurgie, associée au port de bas de contention veineuse.
• Contrôle de l'HTA et du diabète : prescription privilégiée de bloqueurs du SRAA et de la Spironolactone pour contrer l'effet minéralocorticoïde de débordement.
• Traitement de l'ostéoporose : supplémentation vitaminocalcique et biphosphonates intraveineux (Zolédronate) pour freiner la résorption osseuse.
• Prévention des infections opportunistes : antibioprophylaxie par Cotrimoxazole (Bactrim) en cas d'hypercortisolisme majeur pour prévenir la pneumocystose pulmonaire.